QLC1101联合化疗 KRASG12D突变晚期实体瘤II期临床试验入组

药物介绍

QLC1101 是齐鲁制药研发的一款高选择性、可口服的靶向 KRAS G12D 小分子 I 类新药，剂型为胶囊，并非注射液。该药物旨在攻克 KRAS G12D 这一“不可成药”靶点，目前处于 Ib/II 期临床试验阶段，拟用于治疗携带 KRAS G12D 突变的晚期实体瘤，如非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌。

QLC1101 通过特异性结合 KRAS G12D 突变蛋白，阻止鸟苷酸释放蛋白（SOS）催化的核苷酸交换过程，并干扰 KRAS G12D/GTP/RAF1 复合物的形成。这种机制能够有效抑制 MAPK 等下游促癌信号通路的异常激活，从而阻断肿瘤细胞的增殖与存活信号，达到抑制肿瘤生长的效果。

研究基本信息
试验分期：I期，II期
试验名称：一项评价QLC1101联合用药治疗携带KRASG12D突变晚期实体瘤患者的安全性、耐受性和有效性的Ib/II期临床研究
适应症：已知KRAS G12D阳性的经治晚期非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌

用药方案详情
试验组：

队列1 QLC1101+QL1203；

队列2 QLC1101+QL2107；

队列3 QLC1101+QL1706；

队列4 QLC1101+多西他赛
研究阶段：Ib/II期

患者权益
1. 免费提供试验相关药物及检查
2. 交通及营养补贴
3. 专业医护团队全程管理
4. 及时获取最新治疗方案
5. 数据安全与隐私保护

入选重点
✅ 签署知情同意书，年龄18-75岁，男女不限
✅ 经组织学或细胞学证实的晚期/转移性不可切除KRAS G12D突变实体瘤
✅ 标准治疗失败或不能耐受标准治疗
❌ 排除合并其他恶性肿瘤，IB期排除经治超过4线的患者
❌ 排除有症状中枢神经系统转移者

入选标准
通用入选标准（第1部分和第2部分）
1. 受试者自愿签署知情同意书（ICF），经研究者判断能够理解和遵循研究要求，依从性好，配合随访
2. 18-75周岁，男女不限
3. 经组织学或细胞学证实的晚期/转移性不可切除KRAS G12D突变实体瘤
4. 允许接受过地方机构检测结果，包括研究中心以外的医院及机构检测结果；未经检测的受试者，则需要在本研究前肿瘤组织（穿刺或活检，接受2年内存入标本）送至中心实验室，采用NGS检测法检测。其中队列A入组的患者应满足下述相应的具体要求：
• 队列1的患者需满足：经组织学或细胞学确诊的NSCLC、CRC和胰腺癌
• 队列2的患者需满足：经组织学或细胞学确诊的NSCLC，PD-L1表达阳性
• 队列3的患者需满足：经组织学或细胞学确诊的NSCLC，PD-L1表达阴性，同时携带KEAP1或STK11突变
• 队列4的患者需满足：经组织学或细胞学确诊的NSCLC
5. 标准治疗失败或不能耐受标准治疗、无标准治疗或拒绝接受标准治疗，对于各队列拟入组的患者，标准治疗的定义参考下文：
• 拟入队列1的患者：队列1a-标准治疗为含铂化疗及经当地监管批准的抗PD-1/PD-L1治疗；已向其他驱动基因突变或融合的患者接受过相应的靶向治疗
• 队列1b-标准治疗为以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗；如果患者的肿瘤已知是微卫星高度不稳定/错配修复缺陷，还应在先接受过经当地监管批准的抗PD-1/PD-L1治疗
• 队列1c-标准治疗为以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，或以吉西他滨为基础的化疗
• 拟入队列2-队列4的患者：标准治疗为含铂化疗及经当地监管批准的抗PD-1/PD-L1治疗；已向其他驱动基因突变或融合的患者需接受过相应的靶向治疗
6. 研究者根据RECIST v1.1标准，确认受试者存在至少一个可经计算机断层扫描（CT）和/或核磁共振成像（MRI）记录的可测量病灶
7. 可评估治疗疗效的可测量病灶必须符合以下条件：①在既往接受过放疗的区域内，或在完成放疗后和研究入组前有明显的放射影像学进展证据；②ECOG PS评分：0或1；③预计生存期>6个月
8. 筛选时具有充足的器官功能（获得实验室检查前7天内不允许使用任何血液/凝血因子、促生长因子、升白细胞/血小板药、纠正贫血药、保肝药等）：
• 血常规：白细胞计数（WBC）≥3.5×10^9/L，中性粒细胞计数（ANC）≥2.1×10^9/L，血小板计数（PLT）≥100×10^9/L，血红蛋白（Hb）≥90 g/L；
• 肝功能：谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤5×ULN，总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，肝转移受试者允许≤5×ULN；血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，对于Gilbert综合征受试者允许≤3×ULN
• 肾功能：血清肌酐（Cr）≤60 mL/min（应用Cockroft-Gault公式，参见附录4）；
• 凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN，国际标准化比值（INR）≤1.5，凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；
• 心脏：左室射血分数（LVEF）≥50%；
• 白蛋白≥25g/L；
• 血镁、血钾正常范围下限（LLN）
9. 育龄期女性受试者处于非哺乳期，首次用药前3天内妊娠试验结果必须为阴性
10. 具有生育能力的女性受试者和未绝育的男性必须同意在ICF至末次给药后至少180天内采取有效避孕措施

排除标准
1. 既往接受过针对KRAS G12D突变的特异性靶向治疗
2. 首次给药前28天内接受过>30 Gy的胸部放疗，首次给药前28天内接受>30 Gy的非胸部放疗，或首次给药前14天内接受过任何放疗
3. 首次给药前28天内接受过重大外科手术、医疗器械治疗、细胞治疗或细胞毒性化疗、小分子靶向药物治疗，或首次给药前28天或5个半衰期内（以时间长者为准）接受过免疫治疗，或与既往抗肿瘤治疗有药物相互作用的药物，或与既往抗肿瘤治疗药物的治疗间隔少于14天，上述任何抗肿瘤药物除外（包括临床试验药物），首次给药前或给药间隔少于5个半衰期
4. 试验药物首次给药前4周内接受过强效或中度CYP3A诱导剂、抑制剂，或计划在试验药物首次给药时仍在强效或中度CYP3A诱导剂、抑制剂或P-gp抑制剂的治疗中；或在研究期间或计划继续接受这些药物治疗的患者
5. 既往抗肿瘤治疗产生的AE尚未恢复至≤1级（脱发、疲劳、色素沉着、色素沉着等除外，神经毒性放宽至≤2级）
6. 首次给药前4周内出现过显著外伤或预期需要在试验期间接受手术
7. 已知对试验中所用制剂或成分存在速发型或迟发型超敏反应或特异质反应
8. 除研究肿瘤外，存在其他活动性恶性肿瘤（可进行局部治疗且已治愈的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌和甲状腺乳头状癌除外；既往有恶性肿瘤病史，疾病已治愈≥2年的患者可以入组）
9. 存在已知或疑似有症状的活动性中枢神经系统（CNS）转移或癌性脑膜炎
10. 首次给药前有全身性CNS转移者经治疗且稳定≥3周，并且已停用抗惊厥药（任何剂量）治疗≥3天，并且可以入组；无既往转移病史（即没有神经系统症状，不需要皮质类固醇，且没有脑部>1.5 cm），可以参加，但需要作脑部病变部位定期进行影像学检查
11. 有严重的、活动性胃肠道疾病或产生严重的消化系统异常，包括但不限于：①合并有临床意义的心肌血管疾病，包括但不限于：首次给药前6个月内心肌梗死或不稳定型心绞痛；首次给药前6个月内发生卒中或短暂性脑缺血发作；具有临床意义的心律失常，在首次给药前已经稳定；②临床无法控制的高血压：收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg；③充血性心力衰竭（纽约心脏协会[NYHA]心功能分级为III-IV级）；④心电图具有临床意义的心包积液；⑤首次给药前，12导联ECG显示QT间期（QTCF）均值>470 ms；⑥研究期间不能中断使用可能导致QT间期延长或尖端扭转型室性心动过速的药物（如抗心律失常药）的患者
12. 伴有无法控制需要引流（引流频率≥1次/月）的浆膜腔积液
13. 筛选期存在需要治疗的活动性感染或原因不明的体温>38.5℃（确认属于癌性发热可以接受）
14. 有活动性自身免疫性疾病且该疾病要求在既往2年内接受系统治疗（即使用疾病缓解性药物、糖皮质激素或免疫抑制药物）。允许使用替代疗法（如甲状腺激素、胰岛素或尿崩症皮质激素替代治疗）用于肾上腺或垂体功能不全
15. HIV感染、梅毒螺旋体抗体阳性者（梅毒螺旋体抗体阳性且特异性抗体加入非特异性抗体、非特异性抗体阳性者可纳入筛选）或患有其他获得性、先天性免疫缺陷性疾病
16. 妊娠或哺乳期女性
17. 既往接受过异基因造血干细胞移植或实体器官移植
18. 首次给药前30天内接种过活疫苗
19. 有精神疾病或药物滥用史，影响受试者完成试验的能力
20. 研究者判断受试者不适合参加本研究的其他任何情况

研究中心：（全国多中心）
北京、天津、河北、山西、辽宁、上海、江苏、安徽、福建、江西、山东、河南、湖北、湖南、广东、重庆、陕西、甘肃、新疆