马来酸氟诺替尼片 中高危骨髓纤维化 III期临床试验

药物介绍

马来酸氟诺替尼片（研发代号：FM）是一款全新作用机制的JAK2/FLT3/CDK6三靶点抑制剂，属于化药1类创新药。该药主要针对BCR-ABL融合基因（Ph）阴性的骨髓增殖性肿瘤（MPN），适应症涵盖骨髓纤维化（MF）、真性红细胞增多症（PV）和原发性血小板增多症（ET）。目前该药已获得美国FDA临床试验批准，并已在中国启动针对中高危骨髓纤维化的III期临床试验，旨在为患者提供更优的治疗选择。

药物机制

马来酸氟诺替尼通过同时靶向JAK2假激酶结合域（JH2）及激酶结合域（JH1），实现对JAK2信号通路的强效阻断，从而抑制血细胞的异常增殖。此外，其独特的三靶点协同作用机制还包括：通过抑制FLT3降低疾病向急性髓细胞白血病转化的风险；通过抑制CDK6改善骨髓组织的纤维化程度。这种多靶点协同作用使其在缩脾、改善症状的同时，有望实现骨髓纤维化的病理逆转。

用药方案详情
试验组起始剂量：马来酸氟诺替尼片75mg，口服，qd，空腹给药。
对照组起始剂量：芦可替尼片*mg，口服，bid，空腹给药（血小板计数在100×10^9/L和200×10^9/L之间者为15mg bid；>200×10^9/L者为20mg bid）。
马来酸氟诺替尼片75mg qd起始，可根据疗效和安全性逐步增至最大100mg qd；芦可替尼片根据血小板水平决定起始剂量（15mg bid或20mg bid），均为空腹给药。治疗持续至退出标准。
项目结算标准：患者随机入组结算80%。完成第二次用药结算20%（约4周）。

患者权益
1. 免费接受研究药物及相关检查
2. 专业医护团队全程随访评估
3. 交通及相关补贴支持
4. 优先获得后续治疗机会
5. 研究相关数据严格保密

入选重点
✅ 年龄≥18岁，性别不限；根据WHO标准（2016版）诊断为原发性骨髓纤维化（PMF）或根据IWG-MRT标准诊断为真性红细胞增多症后骨髓纤维化（PPV-MF）、原发性血小板增多症后骨髓纤维化（PET-MF）。
✅ 根据动态国际预后积分系统（DIPSS）后分级标准，评估为中危-2或高危的MF患者；或具有肝脾肿大症状，且需要治疗的中危-1级骨髓纤维化患者。
✅ 外周血和骨髓原始细胞≤10%；脾脏肿大：触诊脾缘达到或超过肋下5cm，或经MRI/CT脾脏评估证实体积≥450cm³。
❌ 既往使用过JAK抑制剂（暴露≥10天者除外）；筛选时患有癫痫或使用精神药物、镇静药物的患者（注：用于安眠作用的除外）。
❌ 合并先天性或获得性出血性疾病或者合并需抗凝治疗的不稳定的血栓疾病。

入选标准
1. 年龄≥18岁，性别不限。
2. 根据WHO标准（2016版）诊断为原发性骨髓纤维化（PMF）的患者或根据IWG-MRT标准诊断为真性红细胞增多症后骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症后骨髓纤维化（PET-MF）的患者。
3. 根据动态国际预后积分系统（DIPSS）后分级标准，评估为中危-2或高危的骨髓纤维化患者；或具有肝脾肿大症状，且需要治疗的中危-1级骨髓纤维化患者。
4. 根据MPN-SAF TSS评分量表总分≥10分。
5. 预期生存期大于24周。
6. ECOG评分0-2分。
7. 脾脏肿大：触诊脾缘达到或超过肋下5cm（左锁骨中线及左肋缘交点至脾最远点的距离）；或由于体型原因（如肥胖）不可触及，但筛选时经MRI/CT脾脏评估证实体积≥450cm³。
8. 外周血和骨髓原始细胞≤10%。
9. 随机化前7天内，ANC≥1.0×10^9/L，血小板计数≥100×10^9/L，HGB＞60g/L（检查前2周内未接受生长因子、集落刺激因子、血小板生成因子及输血）。
10. 随机化前7天内，主要器官功能基本正常，即符合下列标准：ALT和AST≤2.5×ULN；TBIL≤2.0×ULN；血清肌酐≤1.5×ULN或血清肌酐清除率（Ccr）>50mL/min（计算公式详见附件3）；INR、PT和APTT≤1.5×ULN（检查前2周内未接受过抗凝治疗）。
11. 能理解并自愿签署知情同意书。

排除标准
1. 既往抗癌治疗的毒性反应未恢复至1级或以下（脱发及入选标准9、10规定的情况除外），或未从之前的手术中完全恢复（4周内接受过重大手术）。
2. 对试验用药品及其辅料过敏。
3. 既往使用过JAK抑制剂（暴露≥10天者除外）。
4. 任何显著的临床和实验室异常，研究者认为影响安全性评价者，如：a. 无法控制的糖尿病-空腹血糖＞250mg/dL（13.9mmol/L）；b. 患有高血压且经两种或两种以上降压药治疗无法下降到以下范围内（收缩压＜160mmHg，舒张压＜100mmHg）；c. 周围神经病变（NCI-CTCAE V6.0标准2级或以上）。
5. 筛选前6个月内患有充血性心力衰竭（NYHA分级III级或以上）、不稳定性心绞痛或心肌梗塞、脑血管意外事件或血栓栓塞病史。
6. 心脏功能受损者（超声心动图检测射血分数＜45%、先天的室性心律失常、心电图QTcF＞450ms（男性）、QTcF＞470ms（女性）或筛选时患有心律失常性疾病需要治疗者）[注：上述QTcF首次检查符合，建议复测2次，每2次检查间隔至少30min以上，如3次检查值均符合，或三次检查均值符合者排除]。
7. 合并先天性或获得性出血性疾病或者合并需抗凝治疗的不稳定的血栓疾病。
8. 随机前14天内有任何需要全身治疗（口服、静脉、皮下注射、肌肉注射等）的活动性感染。
9. 筛选前48周内发生过活动性结核感染者或筛选期肺部结核相关检查提示潜伏性结核感染者（提示潜伏性结核感染者需完成预防性抗结核治疗至少3个月后，方可入组）。
10. 既往进行过脾切除术的患者或首次给药前12个月内接受过脾脏放射治疗的患者。
11. 乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的活动性感染，具备以下患者除外：a. HBV感染：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性，行外周血HBV-DNA检测，HBV-DNA检测值下限（即各研究中心检验科正常值上限）的患者可入组；若基线HBsAg阳性，入组后需要持续进行抗病毒治疗，且每12周及EOT前进行HBV-DNA检测；b. HCV血清学阳性，但HCV-RNA检测为阴性的患者可入组。
12. 人类免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）或抗梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性（梅毒螺旋体抗体阳性的患者，应进行梅毒螺旋体非特异性抗体检测（RPR或TRUST）检测，后者为阴性并经研究者判断为过去曾感染梅毒，但已治愈的患者可以入组）。
13. 筛选时患有癫痫或使用精神药物、镇静药物的患者（注：用于安眠作用的除外）。
14. 妊娠期或者哺乳期女性患者，具有生育能力的女性/男性受试者试验期间及试验结束后6个月内，拒绝采用避孕措施的患者。
15. 首次给药前5年内罹患过其他恶性肿瘤的患者（已治愈的原位癌、皮肤基底细胞癌除外）。
16. 合并吞咽困难、慢性腹泻或口服吸收障碍的患者。
17. 合并其他严重疾病，研究者认为可能影响患者安全性或依从性。
18. 随机前1个月内参加其它新药或医疗器械临床试验且服用了研究药物或使用了研究器械的患者。
19. 筛选前2周内或5个半衰期内（以长者为准）使用过任何治疗MF药物（包括具有抗肿瘤适应症的中成药、激素、任何免疫调节剂（如沙利度胺）、任何免疫抑制剂、＞10mg/天泼尼松或同等生物作用强度的糖皮质激素治疗的患者）。
20. 研究者认为有不适合参加试验的其他因素者。