拉索昔芬/氟维司群联合阿贝西利 ESR1突变 乳腺癌临床试验

药物介绍
拉索昔芬为口服片剂，阿贝西利为口服片剂，氟维司群为肌肉注射剂。
药物作用机制
拉索昔芬及氟维司群作为选择性雌激素受体降解剂（SERD），可靶向结合并降解雌激素受体α（ESR1），抑制其介导的肿瘤信号通路；阿贝西利作为CDK4/6抑制剂，可阻断细胞周期进程，抑制肿瘤细胞增殖，三者联合用于治疗ER+HER2-ESR1突变的乳腺癌。

研究基本信息
试验分期：III期
试验药：拉索昔芬、氟维司群、阿贝西利
适应症：ER+HER2-ESR1突变局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌

用药方案详情
试验组：拉索昔芬（5 mg/天，口服）联合阿贝西利（150 mg/次，一天两次，口服）；对照组：氟维司群（500 mg/天，肌肉注射[IM]）联合阿贝西利（150 mg/次，一天两次，口服）
III期临床试验

患者权益
1. 免费提供试验相关药物及检查。
2. 交通及营养补贴。
3. 专业医护团队全程随访。
4. 相关不良事件的医疗支持。
5. 试验结束后的健康随访。
入选重点
✅ ER+HER2-局部晚期和/或转移性乳腺癌，ESR1突变。
✅ AI联合CDK4/6治疗晚期乳腺癌后进展，至少6个月内无证据显示进展。
✅ 既往接受过SERD治疗期间发生疾病进展，既往仅接受过一线化疗。
❌ 同时存在其他未治疗的恶性肿瘤，或在入组前5年内有其他恶性肿瘤病史（已治愈的皮肤基底细胞癌或宫颈原位癌除外）。
❌ 有症状的中枢神经系统转移，或需要治疗的脑膜转移。
入选标准
通用入选标准（第1部分和第2部分）
1. 年龄≥18岁或一个国家或地区的最低年龄或更大定义。
2. 绝经前或绝经后女性或男性。绝经后女性定义为：a. ≥60岁，且前一年无阴道出血，或；b.<60岁，且有“过早绝经”或“卵巢早衰”，即表现为继发性闭经至少1年，促卵泡激素（FSH）和雌二醇水平在绝经后范围，或；c. 手术绝经经双侧卵巢切除术。
3. 符合所有其他入选标准的绝经前女性在研究期间必须持续抑制卵巢功能（如使用促性腺激素释放激素激动剂[Lupron]）。尽管卵巢抑制在预防妊娠方面非常有效，但建议受试者使用双屏障避孕。可根据研究者的判断对卵巢功能进行抑制（如使用Lupron）。
4. 在安全可行的情况下，应尽一切努力获得转移性乳腺癌组织的石蜡标本，以提供给当地实验室，根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会指南进行组织学或细胞学确定ER+HER2-疾病。如果进行了活检，可能会在某个时间点进行基因组检测判断ESR1突变情况，以便和循环肿瘤游离核酸检测（ctDNA）结果的相关性。如果无法进行活检，或者从临床角度判断进行活检不合适，则根据受试者最近一次活检获得的组织检测ER和HER2状态，确保受试者为ER+HER2-。
5. 局部晚期和/或转移性乳腺癌，经AI联合氟维司群或氟维司群单药治疗（或治疗后有影像学进展）开始后，有影像学或临床证据；在开始研究前，受试者可尝试接受激素辅助治疗，既往最多接受2线针对转移性疾病的内分泌治疗；不允许既往接收过CDK4/6抑制剂辅助内分泌治疗。
6. 在AI联合CDK4/6治疗晚期乳腺癌后，至少6个月内无证据显示疾病进展。
7. 在血液或乳腺癌组织获得的细胞游离DNA中检测到ESR1融合体结合域中检测出1个或多个ESR1点突变。这些突变包括但不限于Y537S、Y537C、D538G、E380Q、S467P、V534E、P535H、L536P、L536R、L536Q和Y537N突变，或位于密码子10和54之间的、可诱导ESR1结合域蛋白变化的其他ESR1错义突变。ctDNA或组织样本的采集必须在随机化前90天内完成，以确定受试者入组资格和基线情况。
8. 若受试者参加本研究前已取得ESR1突变的基因检测结果：该检测使用州的、国家的、全球监管机构批准（包括从CAP CLIA标准、或使用Sanger测序诊断检测）已完成或证明其可确定受试者ESR1突变状态，则可使用样本。
9. 必须在随机化前30天内采集ESR1 ctDNA血样，用于进行申办方提供的检测方法分析（Guardant Health 360 DNA）。
10. 具有可测量（根据RECIST 1.1 [Eisenhauer, 2009]）或不可测量病灶的局部晚期或转移性乳腺癌。
11. 入组前，允许接受过用于治疗转移性疾病的细胞毒性化疗方案，但必须已从化疗毒性（不包括脱发和2级周围神经病）中恢复。末次化疗给药和入组之间至少有14天的洗脱期。
12. ECOG活动状态评分0或1。
13. 器官功能良好，如：
a. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1000个/mm³（≥1 g/L）；
b. 血小板计数≥100000个/mm³（≥100 g/L）；
c. 血红蛋白≥8.0 g/dL（80 g/L）；
d. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平≤5×正常上限（ULN）或≤3×ULN（存在肝转移时）；
e. 血清总胆红素≤1.5×ULN（已知患有Gilbert综合征的受试者≤3×ULN）；
f. 碱性磷酸酶水平≤3×ULN；
g. 根据Cockcroft-Gault公式或研究中心使用的标准方法计算的肌酐清除率≥40 mL/min。
14. 能够吞咽片剂。
15. 如满足以下4个参数，可允许存在脑转移：
a. 无症状；
b. 既往治疗（例如，放疗、手术、手术）；
c. 研究治疗开始前4周内不需要使用类固醇，并且；
d. 根据磁共振成像（MRI）记录，入组前中枢神经系统疾病稳定≥3个月。
16. 在进行任何筛选程序前，能够理解并自愿签署书面知情同意书。
排除标准
1. 同时存在其他未治疗的恶性肿瘤，或在入组前5年内有其他恶性肿瘤病史（已治愈的皮肤基底细胞癌或宫颈原位癌除外）。
2. 有症状的中枢神经系统转移，或需要治疗的脑膜转移。
3. 既往接受过抗ER+HER2-乳腺癌的抗体药物偶联物治疗。
4. 既往接受过免疫检查点抑制剂治疗。
5. 既往接受过系统性抗血管生成治疗。
6. 在研究药物首次给药前4周内接受过抗肿瘤治疗（包括化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等），或在研究药物首次给药前2周内接受过具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药治疗。
7. 在研究药物首次给药前2周内使用过免疫调节剂或抗凝药物。
8. 在研究药物首次给药前4周内接受过重大手术或严重外伤，或手术切口未完全愈合。
9. 活动性自身免疫性疾病，或需要全身治疗的自身免疫性疾病病史。
10. 未控制的高血压，或有严重心脑血管疾病病史。
11. 严重消化道疾病，如活动性胃肠道溃疡、炎症性肠病等。
12. 间质性肺病、慢性阻塞性肺疾病急性加重，或其他严重肺部疾病。
13. 活动性感染，包括活动性结核、梅毒、HIV、乙肝、丙肝等。
14. 对试验药物或其辅料过敏。
15. 器官功能严重异常，或有出血/血栓风险。
16. 有瘘管或穿孔病史，或第三间隙积液未控制。
17. 肾盂积水未缓解。
18. 妊娠或哺乳。
19. 器官移植史，或在研究药物首次给药前4周内接种过活疫苗。
20. 精神疾病或药物滥用，或研究者评估不适合参加本研究。
研究中心：（全国多中心）
北京、天津、河北、山西、辽宁、吉林、上海、江苏、浙江、安徽、福建、江西、山东、河南、湖北、湖南、广东、广西、重庆、四川、陕西、新疆、云南