ZGGS18联合ZG005 非小细胞肺癌、宫颈癌、肝细胞癌 I/II期临床试验

药物介绍

ZGGS18（注射用ZGGS18）是由泽璟制药研发的一款重组人源化抗VEGF/TGF-β双功能抗体融合蛋白，属于治疗用生物制品1类新药。该药于2022年在中国和美国获批开展临床试验，目前处于I/II期临床研究阶段，主要探索其在晚期实体瘤（如肝癌、肺癌、宫颈癌等）中的疗效，与公司另一款双抗ZG005（PD-1/TIGIT）联合使用，旨在通过协同作用增强抗肿瘤效果。

药物机制

ZGGS18通过双靶点阻断机制发挥作用。其分子结构能同时特异性结合血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子-β（TGF-β）。一方面，它通过抑制VEGF信号通路，阻断肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤的“营养供应”；另一方面，它通过“捕获”TGF-β，解除其对免疫细胞的抑制，改善肿瘤微环境，从而增强免疫治疗药物（如PD-1抗体）的疗效，起到协同抑制肿瘤生长和转移的作用。

研究基本信息
试验分期：I期，II期
试验药物：ZGGS18、ZG005
适应症：晚期实体瘤（非小细胞肺癌、宫颈癌、肝细胞癌、神经内分泌癌、肺癌等）

用药方案详情
试验药组：PART1：ZGGS18（10mg/kg）联合ZG005（100mg/kg或20mg/kg）；PART2：根据PART1结果选择一个或多个剂量组进行扩展。剂量组1：ZGGS18 10mg/kg联合ZG005 10mg/kg；剂量组2：ZGGS18 10mg/kg联合ZG005 520mg/kg，Q3W给药
研究阶段：I/II期临床研究

患者权益
1. 免费获得试验药物及相关检查
2. 专业医疗团队全程随访与评估
3. 试验期间的交通及营养补贴
4. 不良事件的及时救治与保障
5. 试验结束后可获得后续治疗指导

入选重点
✅ 年龄18-75周岁，经组织学/细胞学确诊为晚期经治实体瘤
✅ 至少1个可测量病灶，ECOG 0-1分，预期生存期≥3个月，器官功能良好
✅ 既往抗肿瘤治疗毒性恢复至CTCAE 5.0标准1级或更低（脱发、永久性神经病变等除外）
❌ 排除既往接受过TIGIT靶向药物、严重心脑血管疾病、活动性乙肝/丙肝未控制感染
❌ 妊娠或哺乳期女性，或未采取有效避孕措施的育龄期男女

入选标准
1. 对本试验已充分了解并自愿签署知情同意书。
2. 年龄18-75岁，男女不限。
3. 预计生存时间超过3个月。
4. 不同研究部分的入组标准，还分别需要满足以下的要求：
PART1：
1) 为经组织病理学或细胞学证实的经过标准治疗失败或无法耐受标准治疗的晚期实体瘤患者。
PART2：
既往经过标准治疗的、经组织病理学或细胞学证实的晚期宫颈癌、晚期肝细胞癌（原发性肝癌）、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）（驱动基因阳性的EGFR突变，TKI治疗失败的NSCLC）。
队列1：驱动基因阴性（EGFR突变阴性的第一代或第二代EGFR-TKI治疗后疾病进展为T790M阳性，或T790M阳性EGFR-TKI三线治疗后进一步进展，或第三代EGFR-TKI作为一线治疗后疾病进展）。
至少有1个可测量的肿瘤病灶作为靶病灶（根据RECIST v1.1），对于既往进行过放射性治疗的病灶，仅当该病灶在放疗后出现明确疾病进展，方可将该病灶纳入可测量病灶。
5. 从既往治疗的不良反应中恢复至CTCAE 5.0标准1级或基线水平（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、可接受替代治疗的甲状腺功能低下等）。
6. 有生育能力的女性受试者在首次给药前7天内的妊娠结果为阴性；男性受试者和女性首次给药前（除绝经后≥6个月、手术绝育），在研究期间及末次研究药物停止治疗后6个月内采取至少1种医学认可的有效避孕方式。
7. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分：0-1分。
8. 所有受试者需在筛选期提供3年内存档或新近获取的肿瘤样本（福尔马林固定-石蜡包埋[FFPE]的组织块或至少7张未染色的肿瘤组织切片，优选新近获取的肿瘤组织样本。受试者如无法提供本项3年内存档肿瘤样本或新近获取的肿瘤组织切片，须在入组前接受研究者判断的肿瘤病灶部位进行活检以采集新鲜肿瘤组织，如研究者判断受试者进行肿瘤组织活检存在安全性风险，可与申办方讨论。

排除标准
1. 所有患者不符合：
  1) 病史、计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测提示存在中枢神经系统（CNS）转移灶（脑部转移灶经过放射治疗，最近一次影像学检查提示脑部病灶无进展或新发，且无神经系统症状者除外）。
  2) 未使用皮质类固醇、抗惊厥类、脱水药物控制症状，影像学提示脑部病灶无进展或新发，且无神经系统症状者除外。
  3) 有难以控制的第三腔隙积液（如中量及以上的胸腔积液、腹水、腹水或心包积液，或需要反复引流、给予脱水、利尿剂治疗的积液）。
  4) 输注任何输血治疗前14天内接受过输血、EPO、G-CSF等药物纠正血细胞计数。
  5) 首次给药前7天内，符合下列任何一项标准：
  a. 血常规：白细胞计数<3.0×10⁹/L，中性粒细胞计数<1.5×10⁹/L，血小板<90×10⁹/L，血红蛋白<90g/L；
b. 肝功能：谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）>2.5×ULN，肝转移或肝转移患者ALT或AST>5×ULN；总胆红素（TBIL）>1.5×ULN；
  c. 肾功能：肌酐清除率<50mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）；
d. 尿蛋白：尿蛋白≥2+，或24小时尿蛋白定量>1g。
  6) 国际标准化比值（INR）>1.5，或活化部分凝血活酶时间（APTT）>1.5×ULN。
  7) 五年内合并有任何其它恶性肿瘤（除外已根治性切除且未复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌、乳腺导管原位癌等）。
  8) 在首次研究药物给药前4周内接受过重大外科手术，或在首次给药前14天内经历创伤性小手术（活检、支气管镜检查和胸腔穿刺引流术）。
  9) 既往使用过任何TIGIT靶向药物（含研究性质）或既往使用过抗PD-1/PD-L1药物。
  10) 在研究首次给药前2周内使用过类固醇（强的松>10mg/天或等效剂量）或其他免疫抑制药物。
  11) 首次给药前14天内使用过阿司匹林（>100mg）、氯吡格雷（日剂量>75mg）、噻氯匹定、西洛他唑等抗血小板药物。
  12) 首次给药前接受过化疗、生物治疗、内分泌治疗（激素替代治疗除外）、大分子靶向治疗，各组分≥5个半衰期。化疗或放疗后≥28天，或放疗（局部姑息性放疗治疗，或胸部姑息性放疗治疗对侧乳腺/肺部病灶：≥14天）。
  13) 在研究首次给药前的6个月内出现过显著临床意义的出血或出血倾向（CTCAE 5.0≥2级），如消化道出血、出血性胃渍疡、咯血、肿瘤出血或经影像学切除手术治疗后6个月内。
  14) 在研究首次给药前1个月内出现消化道穿孔或消化道瘘，或首次给药前6个月内发生肠梗阻。
  15) 患有遗传性或获得性出血性疾病或凝血功能障碍。
  16) 有严重的心血管疾病，包括但不限于以下情况：
  a. NYHA III-IV级的充血性心力衰竭；
  b. 首次给药前6个月内有心肌梗死、不稳定性心绞痛、严重心律失常需要植入起搏器或ICD；
  c. 无法控制的高血压（经≥2种降压药治疗后，收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg）；
  d. 男性Fridericia法校正QT间期（QTcF）>450ms，女性>470ms，无基线心电图QTc间期延长（>480ms）。
  17) 有间质性肺病史（如间质性肺炎、肺纤维化），或在筛选期影像学检查提示有间质性肺病，或既往有间质性肺病/肺纤维化病史，或在入组前3个月内有肺炎、重度哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、限制性肺病或其他具有临床意义的肺部疾病，需要氧疗。
  18) 在筛选时记录的或既往有任何自身免疫性疾病病史，包括但不限于：克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、血管炎、癫痫、多发性硬化等。
  19) 在入组前14天内需要静脉注射抗生素、抗病毒药或抗真菌药治疗感染。
  20) 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
  21) 排除活动性病毒性肝炎（HBV/HCV）感染者。然而，对于存在慢性乙型肝炎病史（任何HBsAg阳性）且接受抗乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性且HBV DNA<2000IU/mL（或10000拷贝/mL）且未接受抗乙型肝炎治疗的参与者，其可能有资格参与研究，但应与申办方的医学监查员讨论决定。但是，对于存在丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者，只有完成治愈性抗病毒治疗且血清HCV RNA阴性时才具有资格入组。
22) 哺乳期女性，或在入组前妊娠或计划在入组后，或在入组前或入组后妊娠或计划在入组后妊娠。
  23) 存在脊髓压迫或脑转移或脑转移症状，定义为有症状，需要接受糖皮质激素或抗癫痫治疗或在入组前4周内接受过中枢神经系统（CNS）定向治疗，且在入组前4周内疾病稳定，且无神经系统症状或脑转移瘤出血（入组前3个月内进入入组）。
  24) 入组前5年内患有多种原发性恶性肿瘤，但已充分切除的非黑色素瘤皮肤癌、已切除的基底或鳞状细胞皮肤癌、已接受根治性治疗的原位癌（例如：宫颈原位癌、乳腺导管原位癌、其他已接受根治性治疗的实体瘤）除外。
  25) 有表浅性脓胸病史。
  26) 在筛选期有其他情况或研究者认为可能会增加参与者安全性风险或干扰参与者与临床研究或临床研究评价的其他任何医学病症。
  27) 首次使用试验药物前14天内接受过CYP3A4/5强诱导剂或强抑制剂，或试验期间需继续使用该类药物。
  28) 已知对研究药物或辅料过敏。
  29) 研究者认为有其他原因导致其不适合参加本研究的患者。

研究中心
研究中心：（全国多中心）
重庆、福建、广东、黑龙江、河南、湖北、湖南、吉林、江西、山东、四川、新疆、云南、浙江