HLX13联合纳武利尤单抗 肝细胞癌 I期临床试验

药物介绍

HLX13是复宏汉霖自主研发的伊匹木单抗生物类似药，属于重组抗CTLA-4全人单克隆抗体。该药严格按照中国、欧盟和美国生物类似药法规开发，旨在与原研药伊匹木单抗（YERVOY®）在药学、临床前及临床特征上保持高度相似。目前，HLX13已在中国完成针对不可切除晚期肝细胞癌（HCC）的国际多中心I期临床研究首例患者给药，并计划用于黑色素瘤、肾癌、结直肠癌等多种实体瘤的治疗。

药物机制

HLX13通过靶向CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4）发挥作用。CTLA-4是T细胞表面的免疫抑制性检查点蛋白，HLX13通过阻断CTLA-4与其配体B7的结合，解除其对T细胞的抑制作用，从而增强T细胞的活化和增殖。此外，它还能选择性地耗尽肿瘤微环境中的调节性T细胞（Tregs），提高效应T细胞与调节T细胞的比例，最终增强机体的抗肿瘤免疫应答，杀伤肿瘤细胞。

研究基本信息
试验分期：I期
试验药物：HLX13
适应症：既往未治疗的不可切除的晚期肝细胞癌一线

用药方案详情
试验药组：HLX13+纳武利尤单抗，3w周期，4周后，OPDIVO单药维持至随后2年；对照组：伊匹木单抗+纳武利尤单抗，3w周期，4周后，OPDIVO单药维持至随后2年，试验周期：I期临床研究
研究阶段：I期临床研究

患者权益
1. 免费获得试验药物及相关检查
2. 专业医疗团队全程随访与评估
3. 试验期间的交通及营养补贴
4. 试验结束后可获得后续治疗指导

入选重点
✅ 年龄18-65周岁，体重50-85公斤，经组织学诊断为晚期肝细胞癌（HCC）
✅ 既往未接受过针对复发或转移辅助HCC阶段的系统性治疗
✅ ECOG评分为0，Child-Pugh A级，有可测量病灶，器官功能良好
❌ 排除肝移植史、门静脉主干癌栓、活动性乙肝/丙肝感染
❌ 妊娠或哺乳期女性，或未采取有效避孕措施的育龄期男女

入选标准
1.  受试者必须按照监管机构独立伦理委员会（IEC）批准的知情同意书（ICF）上签字并注明日期。
2.  男性或女性，签署ICF时年龄为18周岁（含）-65周岁（含）。
3.  体重：50-85公斤。
4.  经组织学诊断为肝细胞癌（HCC）；且必须为晚期肝癌，定义为：a) 不适合根治性手术或/和局部治疗；或 b) 手术和/或局部治疗后进展。
5.  根据RECIST v1.1评估的可测量病灶。可测量的病灶不应来自先前接受过手术、放疗和/或局部治疗（例如射频消融[RFA]、经皮乙醇注射[PEI]或微波消融[MWA]、冷冻消融、高强度聚焦超声[HIFU]、肝动脉灌注化疗[HAIC]/TACE）、经动脉栓塞[TAE]。
6.  既往未接受过针对复发或转移辅助HCC阶段的系统性治疗。注：既往接受过新辅助或辅助系统治疗的患者，在治疗完成或最后一次治疗后≥6个月可以入组。
7.  首次接受研究药物前7天内ECOG评分为0。
8.  首次接受研究药物前7天内肝功能状态为Child-Pugh A级。
9.  首次接受研究药物前左心室射血分数（LVEF）≥50%。
10. 首次接受研究药物前主要器官功能正常，符合以下标准（首次接受研究药物前14天内未输血，或接受白蛋白、重组人血小板生成素或集落刺激因子（CSF）治疗）：
   血液系统
   中性粒细胞计数（ANC）≥1500 /μL
   血小板计数（PLT）≥60 ×10³/μL
   血红蛋白（Hb）≥9.0 g/dL
   肝功能
   总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）
   谷氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN
   天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN
   白蛋白（Alb）≥30 g/L
   肾功能
   血肌酐（Serum creatinine，sCr）<1.5×ULN 肌酐清除率≥50 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）
凝血功能
   凝血酶原时间（PT）超过对照≤6秒（若受试者正在接受低分子肝素治疗，其INR或PT值需低于分子治疗后）的规范范围内，国际标准化比值（INR）≤2.3（对于活动性炎症性肠病的患者，其INR或PT值需低于分子治疗后）的规范范围内。
11. 对于活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染，需在入组前28天内HBV DNA<500 IU/mL或2500拷贝/mL，并且在随机化前已开始HBV治疗（例如恩替卡韦），且在患者研究期间全程继续抗病毒治疗。对于HCV-RNA阳性的患者必须同意接受当地护理标准的抗HCV病毒治疗。
12. 有生育能力的女性在首次进行血液妊娠试验证实为阴性。在首次给药前应进行尿妊娠试验证实阴性。有生育能力的男性和有生育能力的女性受试者必须同意在研究期间以及末次研究药物治疗后至少5个月（有生育能力的女性）或7个月（有生育能力的男性伴侣的宫内避孕装置）采取至少一种医学认可的高效避孕措施（宫内避孕装置、各类激素避孕、正确使用避孕套等）。育龄期女性在首次试验给药前7天内的血妊娠检测结果必须为阴性。

排除标准
1.  具有其他组织病理学类型纤维板层肝细胞癌的受试者，包括纤维板层HCC、肉瘤样HCC或混合胆管癌的HCC受试者。
2.  筛选前3年内或同时患有其他活动性恶性肿瘤。除外已治愈的局部肿瘤（基底细胞癌、鳞状细胞皮肤癌、浅表膀胱癌、前列腺癌、宫颈原位癌、宫颈原位癌和乳腺原位癌）。
3.  筛选前接受过肝移植，或同种异体器官或骨髓移植，或计划在研究期间进行肝移植。
4.  筛选前有肝性脑病病史。
5.  存在以下有临床意义的腹水：
   既往通过体格检查发现的任何腹水，或
   需要治疗的腹水并需要持续预防的腹水，或当前需要治疗的腹水。
6.  明确存在门静脉主干癌栓（Vp4），或下腔静脉有癌栓，或侵犯的静脉癌栓，或肝脏占位≥50%的HCC。
7.  筛查时有以下中枢神经系统（CNS）和/或放疗病史：
   有症状的中枢神经系统（CNS）转移，和/或癌性脑膜炎。
   既往接受过脑转移治疗的受试者，只要临床症状稳定至少4周，头颅MRI（存在MRI检查禁忌证情况下可考虑CT）没有新的或扩大的脑转移灶的证据，并且在接受研究治疗前2周内已停用固定剂量的糖皮质激素（>10 mg泼尼松龙当量），即可参加研究治疗。
8.  存在门静脉高压，且在随机前6个月内有食管或胃底静脉曲张出血证据的患者，若已接受内镜检查并排除高出血风险者，可予以随机。
9.  6个月内接受内镜检查的受试者不需要复检。随机前3个月内内镜检查食管或胃底静脉曲张出血，或CTCAE 3级出血事件。
10. 随机前3个月内存在未愈合的伤口、骨折或有出血风险的溃疡或出血性疾病。
11. 随机前28天内接受过任何大手术（如穿刺活检或严重外伤，或随机前7天内接受过任何小手术，如穿刺活检）。
12. 筛查前已知患有活动性或疑似自身免疫性疾病。病史且无需全身免疫抑制治疗的患者也可入组。首次给药前14天内或研究期间需要接受全身皮质类固醇（>10 mg泼尼松当量）或其他免疫抑制治疗。但在以下情况下可入用：在无活动性自身免疫性疾病的情况下，受试者可使用局部吸入或眼部皮质类固醇或低剂量激素替代疗法，剂量≤10毫克/天的泼尼松当量。
13. 存在活动性乙型或丙型肝炎合并感染（或筛选期间HBsAg阳性）或HBV-DNA可检出，HCV-RNA可检出。既往已知HBsAg阳性且合并感染，但不限于以下情况：
   既往已知乙型肝炎合并感染，包括但不限于：
   HBV-DNA可检出的患者（HBV-DNA>2000 IU/mL或10⁴拷贝/mL）；丙型肝炎病毒（HCV-RNA）>10³拷贝/mL；仅表面抗原（HBsAg）与抗HBc抗体同时阳性。经过核苷类似物抗病毒治疗后HBV-DNA可入组，检测到乙型肝炎表面抗原或可检测到HBV DNA的患者。
14. 筛查前存在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（HIV筛查前HIV阳性）。
15. 随机前14天内有任何需要系统治疗的活动性感染（包括但不限于真菌、细菌、病毒、支原体、衣原体、带状疱疹、疱疹病毒等）。
16. 筛查前6个月内存在未经控制的心血管疾病，如：
   高血压定义为尽管已采取最佳对症治疗，收缩压仍>150 mmHg或舒张压>90 mmHg；
   心力衰竭（NYHA 分级为III至IV级）；
   诊断前6个月内患有急性心肌梗死、不稳定或新发的心绞痛或心肌梗死；
   心律失常不受控制，需要除β受体阻滞剂或地高辛以外的抗心律失常治疗；
   >CTCAE 2级的心脏瓣膜疾病；
   男性受试者Fridericia法校正QT间期（QTcF）>450毫秒，女性受试者>470毫秒，且连续两次心电图检测结果符合上述标准（若基线心电图显示男性QTcF>450毫秒或女性QTcF>470毫秒，需重复心电图检查）；
   有症状的周围血管疾病；
   有症状的脑血管疾病。
17. 筛查前有间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、与药物相关的肺炎，以及严重的肺功能异常，可能会妨碍研究人员诊断和处理与药物相关的毒性。
18. 随机前14天内使用过具有抗肿瘤适应症的中药或其他药物或疫苗。
19. 随机前28天内接种过活疫苗（允许接种季节性流感疫苗或COVID-19灭活疫苗）。
20. 既往接受过任何T细胞共刺激或免疫检查点相关治疗的患者，包括但不限于细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、其他靶向于PD-1/PD-L1或CTLA-4的药物。
21. 随机前任何时间：
   其他既往合并治疗：a) 在随机前1周内曾接受过强 CYP3A4 诱导剂治疗，包括利福平（及其类似物）贯叶连翘提取物，严重影响CYP3A4代谢，导致肝酶活性显著升高，或严重影响药物代谢的能力或干扰研究对结果的解释。b) 接受抗血小板治疗（注：允许使用低分子量肝素治疗；INR监测的类似抗血小板治疗，包括华法林剂量≤2500 mg/天，氯吡格雷剂量≤75 mg/天）。
22. 研究者认为可能影响参加研究或使用研究药物相关研究结果解释的任何严重或不受控的医疗疾病。
23. 筛查前对伊匹木单抗、纳武利尤单抗或任何单克隆抗体、研究或用药物的任何成分有过敏性反应。
24. 筛选前存在精神药物滥用或研究判断的非法药物使用史。
25. 孕妇和哺乳期妇女，以及计划在研究期间或最后一次接受研究药物治疗后5个月内怀孕的妇女。
26. 筛查前正在参加其他临床研究，或开始研究筛查前一项临床研究结束治疗时间不足4周，或一项临床研究完成的5个半衰期（以较长者为准）。
27. 研究者判断，受试者具有任何不适宜参加此试验的其他因素。

研究中心：（全国多中心）
安徽、北京、福建、广东、广西、河北、黑龙江、河南、湖北、湖南、海南、吉林、江苏、江西、辽宁、上海、山东、四川、陕西、天津、浙江