GTA182联合甲磺酸伏美替尼治疗MTAP纯合缺失非小细胞肺癌I期临床试验

药物介绍
GTA182：剂型为片剂，规格15mg，用法用量为每日1次；联合甲磺酸伏美替尼，21天为1个治疗周期，用药至疾病进展等终止标准

药物作用机制
GTA182靶向MAT2A通路，甲磺酸伏美替尼为第三代EGFR-TKI，二者联用可协同阻断MTAP纯合缺失非小细胞肺癌细胞的存活通路，抑制肿瘤生长并克服EGFR-TKI耐药。

研究基本信息
试验分期：I期
试验名称：评价GTA182联合伏美替尼在MTAP纯合型缺失的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中的安全性、耐受性、药代动力学以及初步有效性的剂量递增和剂量扩展的I期临床研究
适应症：非小细胞肺癌

用药方案详情
试验组：GTA182联合甲磺酸伏美替尼口服，21天为一给药周期
研究阶段：I期

患者权益
1. 免费提供试验相关药物及检查
2. 交通及营养补贴
3. 专业医护团队全程管理
4. 及时获取最新治疗方案
5. 数据安全与隐私保护

入选重点
✅ 签署ICF，年龄≥18岁，性别不限
✅ MTAP纯合缺失的局部晚期/转移性NSCLC，既往EGFR-TKI治疗失败
✅ 至少有一处符合RECIST v1.1定义的可测量病灶
❌ 排除既往接受过PRMT5或MAT2A抑制剂治疗的患者
❌ 排除妊娠或哺乳期女性

入选标准
通用入选标准（第1部分和第2部分）
1. 受试者在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的ICF，同意遵守研究方案
2. 年龄≥18岁，且≤75周岁男性或女性受试者
3. 预期寿命>3个月
4. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分
5. 能够提供存档的和/或基线期的肿瘤组织样本，以满足中心实验室MTAP纯合型缺失的最低组织要求或能够提供研究者认可的既往NGS或FISH证实为MTAP纯合型缺失的失败报告
6. 经组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性NSCLC
7. 既往治疗史需满足以下要求：既往一、二代、三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗失败，或一、二代EGFR-TKIs治疗失败且表皮生长因子受体（EGFR）T790M阳性
8. 根据RECIST v1.1标准，至少有1个可测量的病灶
9. 首次给药前7天内，根据以下实验室检查，判断受试者具有良好的肝功能、肺功能、心脏、肾脏和凝血功能（研究药物首次给药前14天不允许输血或使用血制品）：血常规：ANC≥1.5×10^9/L，血小板计数≥100×10^9/L和血红蛋白≥90g/L；肝脏：总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，或TBIL≤3.0×ULN（如有Gilbert’s disease），AST和ALT≤2.5×ULN（如肝转移，则≤5.0×ULN）；血清白蛋白：≥3.0g/dL；肾脏：肌酐≤1.5×ULN，则估计肌酐清除率必须≥50mL/min（根据Cockcroft-Gault公式）；凝血：未接受抗凝治疗；活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；凝血酶原时间（PT）或国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN；接受抗凝药物治疗者必须有NR或APTT在预期使用的治疗范围内
10. 有生育能力的男性和育龄期女性必须同意从签署ICF开始至试验药物末次给药后6个月期间采取有效的避孕措施。育龄期女性在首次试验药物给药前7天内的妊娠试验结果必须为阴性；非育龄期女性须包括但不限于：已行绝育、双侧卵巢切除或双侧输卵管切除术和（子宫切除）。如未行绝育，如在计划入组日期前12个月已经停经且无其他医学原因，则认为该名女性已绝经。对于<60岁的女性，如果停止外源性性激素治疗后已经停经≥12个月、且促卵泡生成激素（FSH）水平在绝经范围内，则认为该名女性已经绝经
11. 既往接受过试验药物的抗肿瘤治疗方案应有充分的治疗洗脱期，定义为：手术：≥4周；放射治疗：≥4周（如放射治疗为不危及生命的姑息性立体定向放疗，≤20%）放射性治疗：≥3个月激素治疗：≥2个月自体移植（包括嵌合抗原受体T细胞免疫疗法CAR-T）及其他同类治疗：≥3个月激素治疗：≥2周或由研究者判断≤1周；系统性化疗：≥2周（亚硝基脲或丝裂霉素C）；靶向治疗：≥1周（酪氨酸激酶抑制剂）；≥3周（任何其他靶向药物）；≥4周（靶向生物治疗）；免疫治疗：≥4周具有抗肿瘤适应症的中成药：≥2周

排除标准
1. 妊娠或哺乳期女性
2. 既往抗肿瘤治疗（包括同步放化疗或手术治疗）的毒性未恢复至CTCAE v5.0等级评价≤1级（脱发、疲乏、的、经神经毒性等研究者判断无安全风险的毒性除外；免疫治疗后出现免疫相关性甲状腺功能减退，目前正在使用甲状腺素片（CTCAE 2级）的群体除外
3. 既往3年内发生其他恶性肿瘤，但已治愈的宫颈原位癌、皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌除外；
4. 既往接受过蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）抑制剂和/或蛋氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）抑制剂治疗；
5. 有临床意义的并发症，包括但不限于：既往6个月内或目前患有心力衰竭或心肌梗塞、不稳定性心绞痛以及纽约心脏协会心功能分级IV级；既往1个月有高危不可控的心律失常、静息状态下心率>100次/分的房性心动过速、显著室性心律失常（如室性心动过速）或需要起搏器室传阻滞（如II度房室传导阻滞莫氏II型或III度房室传导阻滞）；基线期存在心电图QT间期延长者（QTcF：男性>450ms，女性>470ms），QTc采用Fridericia公式校正（QTcF=QT/RR^1/3）计算；基线超声心动图（ECHO）显示左室射血分数（LVEF）<50%；经药物治疗后仍控制不良的高血压（收缩压≥180mmhg，舒张压≥110mmhg）或糖尿病、临床症状性出血性疾病；严重主动脉瓣狭窄、有冠状动脉搭桥等心脏外科病史；严重有症状的感染、需全身抗生素、抗病毒或抗真菌治疗的活动性感染，需要氧疗或高流量氧的慢阻肺患者；≥1年的活动性感染；携带引流管或胸腔引流管不超过每周1次；筛查前6个月内发生脑卒中、基线mri或ct扫描的中枢神经系统出血证据（受试者术后无症状1级出血稳定>3个月）。存在药物治疗控制的癫痫的发作；首次给药前3个月内有动静脉血栓（如下肢静脉血栓）形成，经研究者判断排除存在有较大安全性风险；合并严重肺部疾病、有严重肺、阻塞性细支气管炎（COPD）、限制性肺疾病、严重或慢性活动性间质性肺炎或系统性类固醇治疗的肺炎，肺功能检查提示重度功能受损者。
6. 临床不稳定的脑转移，定义为：有症状、需要类固醇、脱水药物或抗惊厥药物治疗、或需放疗以控制症状；存在脑膜转移，脑转移为转移、脊髓压迫和/或压迫。且已治疗后的转移灶已无症状，不需要类固醇或脱水治疗，且从治疗的毒性恢复至中性的恢复者的受试者，根据研究者判断可被纳入研究；
7. 无法吞咽药物或有影响药物吸收的胃肠道疾病或其吸收不良情况，比如肠梗阻、克罗恩病、溃疡性结肠炎、严重消化道溃疡、胃肠穿孔或急性消化道出血；或首次服用试验药物前有严重的胃肠道相关性毒性且未恢复至≤1级；
8. 既往在试验药物首次给药前4周内接种过减毒活疫苗；
9. 有活动性乙肝，或活动性乙型肝炎者（乙肝表面抗原阳性且乙型肝炎病毒（HBV）-DNA≥2000 IU/mL）；或活动性丙型肝炎者（丙肝病毒抗体阳性且丙型肝炎病毒（HCV）-RNA阳性）；如果基线时检测到HBV DNA（即高于检测上限），则需要在开始试验药物治疗前至少7天开始预防性抗病毒治疗且需要同意每月进行一次DNA检测（或根据当地乙型肝炎专家建议治疗和随访）；
10. 既往有明确的神经或精神障碍史，如痴呆，依从性差者；
11. 既往有同种异体器官移植或异体外周血干细胞移植（allo-HSCT）骨髓移植治疗史；
12. 存在有临床意义的QT间期延长或其他心律失常或研究者认为可能增加QT间期延长风险的临床症状，或当前正在使用或研究过程中不能停止使用可能导致QT间期延长或扭转性室性心动过速的药物；
13. 在试验药物首次给药前7天内使用过强效细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂，或在试验药物首次给药前21天内使用过强效CYP3A4诱导剂；
14. 筛选时伴有经研究者判断可能增大安全性风险的眼部疾病；
15. 研究者认为不适合参加本研究的其他原因。

研究中心：（全国多中心）
上海、浙江、河南、湖南、江西