ASN-8639 FGFR2/3实体瘤 I期临床试验

药物作用机制
ASN-8639作为靶向FGFR2/3的小分子抑制剂，通过抑制成纤维细胞生长因子受体信号通路，阻断肿瘤细胞增殖与存活，用于治疗FGFR2/3改变的晚期实体瘤。

研究基本信息
试验分期：I期
试验药：ASN-8639
适应症：FGFR2/3改变的晚期实体瘤患者

用药方案详情
试验组：ASN-8639，对照组：无
研究阶段：I期，多中心临床试验

患者权益
1. 免费接受试验药物治疗及相关检查
2. 获得专业医护团队全程随访与指导
3. 交通及相关补贴支持
4. 试验期间病情进展可及时调整治疗方案
5. 试验结束后可获得后续治疗建议

入选重点
✅ 携带FGFR2和/或FGFR3基因改变的实体瘤
✅ 存在可增加毒性风险的任何角膜或视网膜异常既往病史和/或现病史，存在临床活动性或未经治疗/不受控的进行性脑转移
✅ 签署ICF时年龄≥18岁的男性和女性
❌ 有妊娠或哺乳计划，或在试验期间妊娠或生育
❌ 研究前4周内接受过重大手术或仍在术后恢复期内

入选标准
通用入选标准（第1部分和第2部分）
1. 参与者在开始任何特定研究程序之前已签署书面知情同意书
2. 签署ICF时年龄≥18岁的男性和女性参与者
3. 筛选时，通过组织学或细胞学确诊为携带FGFR2和/或FGFR3基因改变的实体瘤（必须由中心实验室检测），无法接受手术治疗、标准治疗或目前没有治疗标准或标准治疗后疾病进展（SoC），或拒绝接受标准治疗（治疗期间或未接受的标准治疗），并且目前有部分治疗有效的参与，且参与者还应符合以下条件：队列A：任何类型的局部晚期或转移性实体瘤且第2部分：队列A：携带FGFR2和/或FGFR3基因改变的局部晚期或转移性实体瘤。队列B：携带FGFR1基因改变的其他特定实体瘤
4. IB期：经组织学或细胞学证实携带FGFR2和/或FGFR3基因改变的实体瘤参与者（基于中心实验室检测），且参与者符合所有条件：队列A：局部晚期或转移性UC且与队列A1：作为一线治疗方案，必须接受过一种ADC（并且必须作为一线或二线治疗，既往未接受过二线治疗方案）。队列B：携带FGFR2和/或FGFR3（例如：胆管癌）并且至少一种治疗方案，必须接受过所有其他所有可用的标准治疗。队列D1：携带FGFR2但必须未接受过FGFR抑制剂且既往接受过至少1种治疗方案但必须未接受过FGFR抑制剂。队列D2：携带FGFR2基因改变且既往接受过至少2种治疗方案（包括FGFR抑制剂）。队列E：复发性铂耐药卵巢癌或原发性腹膜癌或输卵管癌。队列F：晚期/转移性（无法手术切除的）乳腺癌参与者。队列G/H：其他特定实体瘤参与者。对于队列A、E、F、G和H，所有参与者还需要满足以下条件：参与者与参与者适合参与本研究且有标准治疗且其余标准治疗无效；或参与者拒绝接受其余最适宜的标准治疗；或本疾病无可用的标准治疗。对既往治疗的标准治疗无限制。5. 愿意提供肿瘤组织样本或外周血样本（如果未提供肿瘤组织样本，认为FGFR2或FGFR3本身不改变样本）。*注：未接受2年内有记录的基因改变结果（需经申办者审核和批准）作为确定入组资格的判断依据。
6. RECIST v1.1：存在可测量（根据实体瘤疗效评价标准RECIST v1.1）或可评估病灶；第2部分和IB期：存在可测量病灶。
7. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤2分（第1部分：0/1分，第2部分和IB期：0/1分）
8. 筛选时评估，预期寿命估计至少为3个月。
9. 筛选时血液实验室检查结果符合以下标准：a)中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10⁹/L（1.0×10⁹/L）。b)血小板计数（PLT）≥75×10⁹/L。c)血红蛋白（Hb）≥9.0g/L（首次输血后至少7d）。10. 肾功能实验室检查结果符合以下标准：使用Cockcroft-Gault方法或机构方法计算的肌酐清除率估计值≥60mL/min（请参见附录3）。11. 肝功能实验室检查结果符合以下标准：a) ALT和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（如果存在肝转移）。b) 血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（对于确诊Gilbert综合征的参与者：与无黄疸等临床症状，且TBIL轻度升高（TBIL≤2×ULN）或≤5×ULN）。c) 碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN（如果发生骨转移、胆道受累或肝转移）。12. 生化实验室检查结果正常范围内：a) 钾≥3.0mmol/L且≤正常上限。b) 钙≥1.8mmol/L且≤正常上限。c) 镁≥正常下限。13. 凝血功能的实验室评估结果符合以下标准：a) 国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN（活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN；对于接受抗凝治疗的参与者，研究者将判断INR和aPTT是否介于安全治疗范围内）。
14. 具有生育能力的女性（WOCP）和有WOCP伴侣的男性具备生育能力的男性必须在整个研究期间（从签署ICF开始至ASN-8639末次给药后6个月）使用高效避孕措施，并且禁止捐献精子或卵子。WOCP在ASN-8639首次给药前7天内的妊娠试验结果必须呈阴性。

排除标准
1. 已知对试验用药品的任何成分或赋形剂存在超敏反应。
2. 已知存在临床活动性或未经治疗/不受控的进行性脑转移。
3. 对于已切除转移性病灶在ASN-8639首次给药前至少4周（局部放疗）或2个月（伽玛刀、立体定向放疗或其他局部放疗，有资格参与本研究的参与者，如果符合以下所有条件：a) 接受稳定剂量的地塞米松（即之前14天内未增加剂量）。b) 最近进行的磁共振成像（MRI）并未显示新发脑部病变。
4. 存在既往病史或具有临床意义的非肿瘤相关病变，包括但不限于：眼部病变（包括但不限于：干眼症、甲状腺异常、甲状腺切除术、肿瘤溶解、肿瘤钙化等）。存在有临床意义的其他器官的异位钙化钙化。既往有心肌梗死病史，包括（但不限于）软组织、骨骼、肾脏或心肌。
5. 存在可能增加毒性风险的任何角膜或视网膜异常既往病史和/或现病史，包括但不限于：（a）中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSCR）或视网膜血管闭塞（RVO）。（b）活动性视网膜病变伴黄斑水肿。（c）经标准治疗后仍未得到控制的光眼。（d）研究者认为具有临床意义的角膜病变，如角膜炎、角膜结膜炎、角膜病变、角膜擦伤、炎症或溃疡。
6. 入组前3年内患有其他任何活动性恶性肿瘤的参与者，但经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌除外，可考虑入组。
7. ASN-8639首次给药前6个月内发生具有临床意义的心血管疾病，包括但不限于：a) 二级超声心动图显示左心室射血分数（LVEF）<50%。b)>200ms；三度心传导阻滞；QT间期>470ms（至少3次ECG的平均测量）或QT间期延长校正>60ms，详见附录5 B）。h) 采用Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）>470ms，或采用Fridericia公式校正的QT间期>480ms，或任何其他已知可延长QT间期或产生心律失常风险的任何合并症，如Q-T延长、先天性长QT综合征、家族史或已知有QT延长或产生心律失常风险的任何合并症。i) 患有高血压病且收缩压>160mmHg和/或舒张压>100mmHg。j) 研究者认为不适合参与本研究的其他心血管疾病。
8. 证实会影响研究的其他状况：a) 经研究者判断，证实存在以下任何状况会影响ASN-8639吸收的胃肠道系统疾病，或在ASN-8639首次给药前4周内出现重度或具有临床意义的胃肠疾病，例如，难治性呕吐、慢性炎性肠病、结肠炎、结直肠炎等（未恢复至CTCAE 5.0的最低1级，且未恢复至饮食耐受直至恢复至基线水平）。b) 在首次给药前2周内或入组入选标准中规定的其他疾病（首次给药前2周内未完全恢复）。c) ASN-8639首次给药前2周内，患有急性或慢性感染，且需接受抗生素、抗病毒药物等全身性治疗。d) 患有活动性自身免疫性疾病或有自身免疫性疾病或免疫抑制治疗史，包括但不限于：自身免疫性疾病或免疫抑制治疗史。e) ASN-8639首次给药前6个月内有任何出血性疾病或凝血障碍。f) 存在活动性、未受控制的细菌、真菌或病毒感染，包括但不限于：已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）和已知的人类免疫缺陷病毒（HBV），或获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病。i) 诊断为活动性乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性且HBV DNA阳性且具有传染性。当HBsAg阳性、HBcAb阳性且HBV DNA阴性时，参与者可入组。定义为HBV-DNA实验室特定（定义为ULN）的参与者可入组。ii) 诊断为活动性丙型肝炎（定义为HCV抗体阳性且HCV核糖核酸[RNA]阳性。筛选时，HCV抗体检测结果阳性且HCV RNA检测结果阴性的参与者可入组。iii) 已知且存在HIV抗体阳性。
9. 研究治疗开始前5个半衰期或28天内（以较短者为准）接受过抗癌治疗（化疗、抗体治疗、分子靶向治疗、维甲酸治疗、激素治疗、过继性T细胞治疗或其他试验用药物）。仅对于队列A和队列D1：既往接受过FGFR抑制剂治疗的参与者通过一项预试验筛选入组。对于参加过既往试验的参与者，可入组研究。
10. ASN-8639首次给药前1周内和研究期间禁止使用任何细胞色素P450（CYP）3A的强效抑制剂或诱导剂，包括但不限于葡萄柚和葡萄柚相关的水果（例如：塞维利亚橙和橘子/橘子汁），任何草药（圣约翰草）。
11. 在研究入组前至少3周内接受过重大手术（定义为在局部麻醉或全身麻醉下进行的复杂手术）且处于恢复期。
12. 哺乳期女性或计划在研究期间至研究药物末次给药后1周内哺乳的女性。
13. 妊娠试验呈阳性或计划在研究期间接受研究药物末次给药后1周内怀孕的女性。
14. 存在其他任何可能损害参与者参与研究或完成研究计划治疗能力的情况，或影响参与者对ICF理解，或研究者认为为参与者参与研究不符合其最佳利益（例如：损害其健康），或可能妨碍、限制或干扰研究方案规定的评估。

研究中心：（全国多中心）
北京市、天津市、江苏省、浙江省、福建省、山东省、河南省、湖北省、广东省、云南省、黑龙江省