lanifibranor 非酒精性脂肪性肝炎 III期临床试验

药物介绍

Lanifibranor（拉尼兰诺）是由法国Inventiva公司研发、正大天晴引进的一款口服小分子泛PPAR激动剂。该药主要针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH），旨在通过调节代谢、抗炎和抗纤维化来改善肝脏组织学。目前，该药已获得美国FDA和中国CDE的突破性疗法认定，其关键III期临床试验（NATiV3）正在进行中，有望成为全球首个获批的泛PPAR激动剂类NASH治疗药物。

药物机制

Lanifibranor通过均衡激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的三种亚型（α、δ、γ）发挥作用。其中，PPARα和PPARδ的激活主要调节脂质代谢，促进脂肪酸氧化，降低甘油三酯；PPARγ的部分激活则改善胰岛素抵抗并发挥抗炎作用。这种“泛激动”机制能同时改善NASH的三大核心病理特征：脂肪变性、炎症和纤维化，且相较于单一亚型激动剂，其耐受性更优。

试验分期：III期
试验名称：一项评价lanifibranor在无肝硬化、伴2期（F2）/3期（F3）肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成人受试者中有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照加lanifibranor扩展治疗的III期研究
适应症：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

试验药组：lanifibranor（一种泛PPAR激动剂），首先是DBPC期（至少72-120周，定义为A部分），随后是双盲试验药扩展期（48周，定义为B部分），将在DBPC期间采用1:1:1的随机分组方案（lanifibranor 800 mg/天或1200 mg/天或匹配的安慰剂），在ATE期间采用1:1的随机分组方案（lanifibranor 800 mg/天或1200 mg/天）进行随机分组。
对照药组：安慰剂，首先是DBPC期（至少72-120周，定义为A部分），随后是双盲试验药扩展期（48周，定义为B部分），将在DBPC期间采用1:1:1的随机分组方案（lanifibranor 800 mg/天或1200 mg/天或匹配的安慰剂），在ATE期间采用1:1的随机分组方案（lanifibranor 800 mg/天或1200 mg/天）进行随机分组。

患者权益
1. 免费获得试验相关检查及药物治疗
2. 获得专业医疗团队的全程随访与监测
3. 试验相关交通费用可获得适当补助
4. 个人隐私将得到严格保护

入选重点
✅ 年龄≥18岁，经组织学或活检证实为NASH伴肝纤维化（F2/F3）
✅ MELD评分≤12分，无其他慢性肝病病因
✅ 能够配合研究随访及肝活检检查，同意避孕措施
❌ 记录有NASH以外的慢性肝病病因
❌ 存在严重肝功能异常、活动性感染或恶性肿瘤等情况

入选标准
1. 能够理解研究的性质，愿意并能够遵守研究程序和限制，并能够在开展任何研究相关活动、采样和分析之前，提供带有签名并注明日期的书面知情同意书。
2. 如果在研究的前72周内搬家或搬迁，受试者愿意继续参加研究。
3. 签署知情同意书时年龄≥18岁的男性或女性。
4. 如果在筛选前进行了活检，即有可用的既往活检记录，则在随机分组前>7个月内经组织学诊断为NASH伴肝纤维化。
5. 主要队列：经中心活检阅片，根据脂肪变-活动性-纤维化（SAF）诊断NASH：
  a) 脂肪变评分≥1分
  b) 活动性评分：A3或A4
  c) 纤维化评分：F2或F3
  该基于SAF的诊断转化为以下基于CRN NAS的诊断：
  1) CRN-脂肪变评分≥1分、CRN-炎症（CRN-I）评分≥1分和CRN-气球样变（CRN-B）评分≥1分
  2) NAS评分≥5分，或NAS评分≥4分且CRN-I≥2分或CRN-B≥2分
  3) CRN纤维化评分：F2或F3
  探索性队列：经中心活检阅片过程，不符合上述合格性标准化但符合以下标准的受试者：根据脂肪变-活动性-纤维化（SAF）确诊为NASH：
  a) 脂肪变评分≥1分
  b) 活动性评分≥2分，SAF-炎症评分≥1分且SAF-气球样变评分≥1分
  c) 纤维化评分：任何分期（F1至F4）
6. MELD评分≤12分（除非受试者正在使用抗凝剂）。
7. 对于接受下列合并用药的受试者：不允许在既往肝组织检查前或筛选前访视（以较长者为准）至基线访视（访视0）的规定时间内定性改变剂量（允许暂时改变或药物类别等对临床影响最小的改变）：
  a) 胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1受体激动剂）或钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2抑制剂）类药物：至少3个月
  b) 维生素E（如果剂量≥400 IU/天）：至少6个月
  c) 他汀类药物：至少3个月
  但对于接受标准未覆盖的合并用药的受试者（包括不限于接受GLP1受体激动剂和SGLT2抑制剂以外的抗糖尿病治疗、抗高血压药、抗抑郁药、心血管药物、抗高脂血症药物等），在筛选前至少3个月基线访视（访视0）期间不允许对剂量进行定性变更。
8. 对于超重/肥胖受试者，在过去6年内至少有1次尝试通过饮食和/或运动减轻体重或重度失败。
9. 筛选前6个月内以及资格鉴定后基线活检至基线之间体重稳定（两个阶段的变化均不超过5%）。
10. 从版本3.0起剔除的标准
11. 受试者同意遵循生活方式调整的建议，将在整个研究期间进行调整。
12. 有生育能力的女性在研究筛选时，经中心实验室确认血清妊娠试验结果为阴性。有生育能力的女性在整个研究期间和治疗结束后1个月内必须持续正确地使用高效避孕方法。高效避孕方法定义如下：与抑制排卵相关的联合激素（含雌激素和孕激素）避孕（口服、阴道内/经皮、注射）、与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕（口服、注射、可植入、宫内节育器（IUD）、宫内激素释放系统（IUS）、双侧输卵管阻塞、伴侣输精管切除（前提是该伴侣是女性受试者的唯一性伴侣，且输精管切除的伴侣已接受手术成功的医学评估）或禁欲（当该禁欲符合受试者的首选和常规生活方式时为真正禁欲；定期禁欲，如日历法、排卵法、症状体温法、排卵后方法和体外射精是不可接受的避孕方法）。只有同性关系的女性受试者不需要采取避孕措施。

排除标准
1. 记录的除NASH以外的慢性肝病病因，包括但不限于：
  a) 记录为病毒性肝炎，如乙肝表面抗原（HBsAg）阳性、丙型肝炎病毒核酸（RNA）阳性（如果已知丙型肝炎病毒[HCV]感染已治愈或感染史的HCV血清学阳性，则进行检测）；如果有HCV感染史的受试者HCV PCR阴性超过3年，则可纳入可纳入。
  b) 药物性肝损害
  c) 酒精性肝病：有饮酒史的受试者，AST:ALT比值>2，γ-谷氨酰转移酶（GGT）>2×正常值上限（ULN），大红细胞症伴平均红细胞容积（MCV）>95 fL，无已知病因的维生素B12不足
  d) 自身免疫性肝炎
  e) 威尔逊病
  f) 血色素沉着症
  g) 原发性胆汁性胆管炎
  h) 原发性硬化性胆管炎
  i) α-1抗胰蛋白酶缺乏症
  j) 慢性门静脉血栓形成或脾静脉血栓
2. 既往活检中经组织学证实的肝硬化（纤维化F4期）或根据研究者评估的临床生化和影像学标准在筛选时怀疑肝硬化（请见第9.1.1节）。
3. 既往或当前诊断为肝细胞癌（HCC）。
4. 肝移植史或计划进行肝移植。
5. 筛选时（如果没有适合的既往活检记录供中心审查）和第72周时，无法或不愿意接受肝活组织检查。
6. 人类免疫缺陷病毒（HIV）血清学阳性。
7. ALT或AST>5×ULN。
8. 如果必须在研究范围内进行筛选肝活组织检查，则AST<0.60×ULN。
9. 如果必须在研究范围内进行筛选肝脏活检，则在筛选期间经瞬时弹性成像（或等同方法）测定的肝脏硬度值（LSM）<6 kPa。
10. 根据筛选时中心实验室评价具有以下任何一项确定的合成或肝功能异常：
   a) 白蛋白低于正常范围下限
   b) 国际标准化比率（INR）≥1.3（除非受试者正在使用抗凝剂）
   c) 总胆红素水平≥1.5 mg/dL（25.6 μmol/L）。如果直接胆红素≤0.45 mg/dL（7.7 μmol/L），则可入组有Gilbert综合征病史的受试者。
11. 女性血红蛋白<110 g/L（11 g/dL），男性<120 g/L（12 g/dL）。
12. 白细胞计数<LLN。如果研究者认为无临床意义，则良性种族性中性粒细胞减少症受试者的计数降低是可以接受的。
13. 血小板计数<140,000/μL。
14. 碱性磷酸酶（ALP）>2×ULN。
15. 受试者目前正在接受任何获批的NASH或肥胖治疗。